神經退化怎麼辦？哈佛大學研究揭開大腦DNA損傷的神秘面紗與神經退化治療

Unop
1月13日
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已更新：2月17日

主要要點

哈佛大學與伯克利實驗室的研究人員在一項開創性研究中檢查了正常大腦中DNA修復的細胞類型和腦區特異性特徵。
該團隊利用伯克利實驗室的先進免疫螢光技術成像完整大腦中的神經細胞。
這些結果提供了對DNA修復在健康老化和神經退行性疾病進程中的角色的深入了解。

神經退化怎麼辦？

神經退化關鍵在於完善了解DNA損傷路徑與狀態或發展替代修復路徑以避免失常。大腦細胞接收來自外界的感官輸入，並向全身發送信號，告訴器官和肌肉該做什麼。雖然神經元僅占大腦細胞的10%，但其功能和基因組的完整性必須在一生中得到維護。身體中大多數能夠分裂的細胞都有明確的檢查點機制來感知和修正DNA複製過程中的DNA損傷。然而，神經元不會進行分裂。出於這個原因，它們更容易積累損傷，並必須發展替代的修復路徑以避免功能失常。科學家尚不明白在缺乏複製檢查點的情況下，神經元的DNA損傷是如何被控制的。

最近，在洛倫斯伯克利國家實驗室（Berkeley Lab）分子生物物理與集成生物成像部門，辛西婭·麥克穆雷（Cynthia McMurray）和阿里斯·波利佐斯（Aris Polyzos）主導的一項研究填補了這一知識空白，闡明了大腦中DNA損傷和修復的過程。他們的結果表明，DNA損傷本身充當檢查點，限制了細胞在自然老化過程中基因組錯誤的累積。這篇發表在《自然通訊》（Nature Communications）上的論文提供了對理解未修復DNA損傷在神經退行性疾病進展中潛在作用的線索，並可能有助於療法的開發。

大腦功能高度專門化，不同區域的神經元執行不同的認知和運動角色，並根據其功能，在能量需求方面有所不同。作為第一項整合正常大腦中細胞類型和腦區特異性特徵的DNA修復研究，這項工作為該領域樹立了基準。

哈佛大學研究揭開：確認DNA修復途徑！

「當我們開始這項工作時，還沒有一項研究深入探討大腦中DNA損傷的區域組成，”該研究的首席作者、研究科學家波利佐斯（Polyzos）說。“由於許多神經細胞內部的DNA損傷源於能量生產，且代謝活動在大腦中各處變化，我們懷疑DNA損傷及其調控也會存在區域性差異。」

深入探討大腦中DNA損傷的區域組成：

在與哈佛大學T.H. Chan公共衛生學院的扎卡里·納格爾（Zachary Nagel）實驗室合作中，伯克利實驗室的研究人員使用了一系列創新技術來測量健康小鼠大腦各區域的DNA修復能力、修復蛋白質表達譜和雙鏈斷裂水平。首先，研究人員確認了四個大腦區域——大腦皮層、海馬體、小腦和紋狀體——中主要DNA修復途徑機制的存在。

哈佛大學研究小組開發螢光多重宿主細胞重活化技術

然後，納格爾小組的成員使用他們實驗室開發的一種名為「螢光多重宿主細胞重活化」（fluorescence multiplex host cell reactivation）的技術，確定了不同大腦區域各種DNA修復途徑的能力。此外，伯克利實驗室的團隊使用免疫螢光技術成像完整大腦中的神經細胞，使他們能夠區分大腦中各種類型的細胞，並保持DNA損傷和修復的生理背景。

在DNA修復過程中產生的單鏈斷裂被觀察到轉變為雙鏈斷裂，並在氧化的影響下在培養的神經元以及活的小鼠大腦中可逆地在不同狀態之間切換。細胞利用這種可逆的相互轉換作為生理檢查點，既產生未修復的雙鏈斷裂，用於生產性功能，又限制它們不超過可耐受的範圍。雖然氧化損傷是正常代謝的一部分，但研究人員發現如果斷裂的累積超過正常閾值，高水平的氧化損傷會導致衰老和疾病。

DNA修復在健康老化和神經退化性疾病進程中的角色理解！

「這篇論文是一項關於大腦中DNA斷裂穩態水平的精彩研究，支持了長期以來認為氧化應激是這種斷裂來源的觀點——包括單鏈斷裂轉化為雙鏈斷裂」非該論文貢獻者、薩塞克斯大學基因損傷與穩定性中心共同主任及DNA損傷領域專家基思·卡爾迪科特（Keith Caldecott）表示。「這種斷裂本身作為調控信號，而不僅僅是調控反應的必然中介的假說，令人感興趣且富有挑戰性。」

此外，這項研究為深入探討神經退行性疾病的進程中觀察到的DNA損傷和修復提供了更全面的基礎，包括阿茲海默症、亨廷頓病和帕金森病。麥克穆雷（McMurray）、波利佐斯（Polyzos）及其團隊一直在研究亨廷頓病中神經元能量產生的失調，並且目前正調查這些神經元在疾病進程中出現的DNA損傷。能量失調和神經退行之間的證據最終可能為亨廷頓病提供治療靶點。

「了解細胞內產生的基因組不穩定性的來源並深入研究這些與神經退行性或異常神經發育特徵相關的DNA修復缺陷綜合症是至關重要的」聖裘德兒童研究醫院細胞與分子生物學系的副主任彼得·麥金農（Peter McKinnon）表示，他在相關領域具有專業知識，特別是針對疾病引起的DNA損傷。在這份新報告中，研究人員顯示單鏈斷裂通過氧化損傷轉化為雙鏈斷裂是產生有害基因組損傷的關鍵事件。這是一個重要的發現，有助於我們理解這些神經疾病是如何產生的。